Epidemiología del cáncer cervical

A nivel mundial, se producen anualmente unos 500.000 nuevos casos de esta enfermedad, a la que se atribuyen cerca de 274.000 muertes cada año, lo que hace que el cáncer cérvico-uterino sea la segunda causa oncológica de muerte entre la población femenina (1). Afortunadamente, la incidencia de esta enfermedad ha disminuido en más del 50% en los últimos 30 años, gracias al empleo de la citología como método de cribado (2).

En EE. UU. la incidencia de cáncer cervical pasó de 14,8 casos por 100.000 mujeres en 1975 a 6,5 casos por 100.000 mujeres en el 2006 (3,4). Esta importante reducción se ha visto también en otras partes del mundo, gracias a los esfuerzos realizados en materia de cribado. Por desgracia, en los países en vías de desarrollo siguen siendo altas tanto la incidencia como la prevalencia de la enfermedad por falta de programas organizados de cribado, lo que hace que, a nivel mundial, el 80% de las muertes debidas a cáncer cervical suceda en estos países (1). En España, en el año 2002 la tasa de incidencia de cáncer de cuello de útero era de 7,6 por 100.000 (estandarizada a la población mundial) y la de mortalidad de 2,3, lo que la sitúa como uno de los paí­ses con menor incidencia de la Unión Europea, con una incidencia ligeramente superior a Finlandia y Malta y similar a la de Holanda y Grecia (5). A partir de la información de los registros de cáncer de España, se sabe que las tasas de incidencia ajustadas por edad, entre 1983 y 1987, oscilaban entre los 4,8 casos por 100.000 mujeres, en el registro de Zaragoza, y los 8,7 casos por 100.000, en el de Navarra.

En Europa, el tumor más frecuente entre la población femenina es el de mama, con una tasa de 74,2/100.000 mujeres/año, mientras que el cáncer de cérvix ocupa el sexto lugar, con una incidencia global en Europa de 10,4/100.000 mujeres/año (5).

Etiopatogenia y epidemiología del VPH

El virus atraviesa la barrera epitelial dañada e infecta a las células que se hallan en el estrato basal y que están en proceso de replicación, los queratinocitos. Así, a medida que las células van ascendiendo a la superficie, el virus asciende con ellas y disemina la infección. Esta es una infección llamada "productiva". El virus se replica solo durante la diferenciación, es decir, en la maduración de estas células, lo que permite que se pueda encontrar material viral en la mucosa. Los queratinocitos se desprenden de la superficie del estrato córneo y liberan material viral.
Hasta el momento se han descrito más de 100 tipos de VPH y, de ellos, más de 40 pueden afectar al área genital. Algunos de estos son considerados como de alto riesgo o de potencial oncogénico. Son los siguientes: HPV tipo 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59. De todos ellos, es el VPH 16 el responsable de la mayoría de lesiones preinvasivas (CIN 3), junto con el 18, ambos causantes del 70% de todos los casos de cáncer cervical (8).

Los pertenecientes al segundo grupo son los causantes de las verrugas genitales: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72 y 81. Sabemos que el VPH es un factor causal necesario para la aparición de lesiones cervicales que eventualmente pueden conducir al desarrollo de cáncer de cérvix, pero también sabemos que la mayoría de las mujeres infectadas por el VPH no desarrollan una displasia cervical. La presencia de VPH de alto riesgo se acompaña de anomalías citológicas aproximadamente en un tercio de los casos. La posibilidad de progresión de la enfermedad se relaciona con diversos factores, como la persistencia de la infección, el estado inmunológico, el hábito de fumar, el uso de anticonceptivos, etc. (9). Alrededor del 90% de las infecciones causadas por el VPH desaparecen en un periodo de tiempo, que puede durar hasta dos años, y otro dato importante es que prácticamente todas las lesiones precancerosas y cancerosas se asocian a un estado de infección persistente por el virus (9).

Todos los subtipos de VPH contienen unos genes "precoces" o early (E) genes y otros "tardíos" o late (L) genes, que son esenciales para el proceso de integración y replicación viral. Los genes L codifican las proteínas de la cápside viral, mientras que los genes E son responsables de la replicación episomal. Las proteínas E promueven la activación de los mecanismos de replicación del ADN del huésped, que el virus utiliza en su propio provecho, con lo que consigue que la célula sea su "lugar de producción".

La integración de material viral en el genoma del huésped es el marcador de progresión maligna. La integración del ADN viral en el genoma de las células del epitelio cervical a nivel del gen E2 hace que este gen, represor de los oncogenes E6 y E7, deje de actuar y se produzca la sobreexpresión de proteínas E6 y E7 oncogénicas, que degradan así la función de las proteínas p53 y del retinoblastoma (pRb), que son capaces de regular el proceso reparativo del ciclo celular, lo que dirige la célula infectada o enferma a la muerte celular (9).

En los últimos años, y gracias a la evidencia científica acumulada, se ha pasado de considerar al cáncer de cuello una enfermedad misteriosa a una enfermedad "prevenible".

En el año 1981 se descubrió al agente causal del cáncer cervico-uterino, el virus del papiloma humano. En la actualidad, sabemos que alrededor del 99-100% de los casos de cáncer cervical se deben a la infección por VPH de alto riesgo. Este virus pertenece a una familia de ADN-virus de doble cadena circular que tiene predilección por la piel y las mucosas, incluyendo la de la región anogenital y la cavidad oral, y que se transmite fácilmente durante la actividad sexual o el contacto directo (6,7).

Cribado de lesiones cervicales

En España predominan los programas de cribado de cáncer de cérvix de tipo oportunista. Hay, sin embargo, algunas iniciativas para implantar un cribado poblacional (con citación directa) u organizado (sin citación directa, pero reforzando la información, evaluación e implicación de los profesionales sanitarios para captar a la población diana). Existen diferencias entre CC. AA. en cuanto a las recomendaciones de edad de inicio y periodicidad de la citología. Predominan los protocolos que incluyen a mujeres de entre 25 y 65 años con una periodicidad de entre 3 y 5 años.
No existe acuerdo ente las distintas sociedades médicas sobre la edad de inicio y fin de cribado, la periodicidad de la prueba y la realización simultánea o no de la prueba del VPH con la citología. Diferentes sociedades médicas (Sociedad Española de Patología Cervical y Colposcopia, Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia y Sociedad Española de Citología) recomiendan de forma consensuada rea­lizar la primera citología a los tres años después del inicio de las relaciones sexuales o a partir de los 25 años. La frecuencia más recomendada para la repetición de la prueba es cada tres años, tras dos exámenes anuales con resultados normales (24).

La herramienta principal en el cribado de las lesiones cervicales en los últimos 60 años ha sido la realización de la prueba de Papanicolau o Pap Test, desarrollada por Georgios Papanikolau en 1940, basada en el estudio de las células recogidas de la zona de transformación cervical. La realización de la prueba consiste en recoger una muestra de la zona de transformación cervical, usando una espátula de Ayre o un cepillo, ahí donde confluyen ecto y endocérvix, que es donde aparece con más probabilidad la lesión cervical.

Actualmente, existe una técnica, la citología en medio líquido, en la que la muestra recogida se suspende en un medio líquido para el estudio microscópico posterior. Tiene la ventaja, frente al método tradicional, de que se elimina la sangre y otros materiales que a veces pueden dificultar la interpretación de un Pap Test.

Cuando la citología muestra células anormales, está indicado hacer una colposcopia para que nos guíe hacia la zona en la que puede haber lesión y de la que se podrá obtener una muestra para análisis histológico.

La implementación del cribado de rutina aumentó la posibilidad de diagnosticar el cáncer y los cambios pretumorales del cérvix, lo que a su vez ha contribuido a disminuir el número de nuevos casos de cáncer y mortalidad asociada (11-17).

En la forma convencional, la muestra se pasa a un porta y se fija. Es importante tener presente que el Pap Test es un método de cribado y no constituye por sí mismo un diagnóstico. La sensibilidad y especificidad de la técnica varían mucho, por lo que el índice de falsos negativos en ocasiones puede ser hasta de un 50% (18,19). El test basado en la suspensión en medio líquido tiene la ventaja sobre la citología tradicional de disminuir los artefactos por defectos en la fijación y de presencia de otro material que enmascare los hallazgos a nivel celular. Pero diferentes estudios no muestran pruebas consistentes de que la citología en medio líquido mejore significativamente la sensibilidad o la especificidad (20-23).

Prevención del cáncer cervical

En EE. UU., la prevalencia global del virus ronda el 25% de mujeres entre 14 y 59 años, con un pico de máxima prevalencia (44,8%) en mujeres de edades comprendidas entre los 20-24 años. La prevalencia del virus fue del 24,5% en mujeres entre 14-19 años, 27,4% en el grupo de edad entre 25-29 años, 27,5% en mujeres de 30-39 años, 25,2% en mujeres entre 40-49 años y del 19,6% en mujeres de 50-59 años. Se han definido como factores de riesgo para la detección del virus, la edad, el estatus marital y el número de parejas sexuales (7,9,10).

Hasta hace unos años no se disponía de información clara y exhaustiva sobre los factores de riesgo asociados al cáncer de cérvix, lo que hacía inviable la actuación en prevención primaria.

Actualmente, está ampliamente demostrado que existe una relación causal entre la persistencia de una infección por el VPH y la aparición de cáncer de cérvix y sus lesiones precursoras (6,25).

Sin embargo, otros factores endógenos y exógenos contribuyen para que se desarrolle el cáncer de cérvix, como: inicio precoz de relaciones sexuales, promiscuidad sexual, tabaquismo, nivel socioeconómico bajo, coinfecciones con otras infecciones de transmisión sexual, multiparidad, uso continuado de anticonceptivos orales o estados de inmunosupresión, aunque muchos de ellos también se asocian al riesgo de padecer una infección por VPH (26).

El VPH 16 se encuentra en más del 50% de los casos de cáncer de cérvix (27). La prevalencia de los distintos tipos de VPH en España se conoce muy poco, pero sí se sabe que está ligada a la edad: existe un primer pico en las edades inmediatas al inicio de las relaciones sexuales, que desciende hasta un 2-8% a partir de los 40 años, lo que se interpreta como una medida indirecta del número de mujeres portadoras crónicas de la infección (28) y además apoya la hipótesis de que la infección por VPH precede varios años a la aparición de lesiones precancerosas y cáncer de cérvix (5).

El hecho de que se haya demostrado la relación causal entre la persistencia de una infección por VPH y la aparición de cáncer de cérvix ha conseguido que, en la actualidad, se esté barajando la aplicación de estrategias de prevención primaria. Su objetivo sería disminuir la prevalencia de las infecciones persistentes por VPH. Hasta el momento no existe un tratamiento eficaz para la infección por VPH, por lo que las estrategias se basan en evitar la exposición. Para ello, se recomienda el uso de estrategias de educación para la salud sobre prevención de las infecciones de transmisión sexual y la introducción de vacunas profilácticas.

Las vacunas

Existen dos tipos de vacunas profilácticas contra el VPH: vacunas bivalentes, que incluyen dos subtipos virales (16 y 18), y tetravalentes, que incluyen cuatro subtipos virales (16, 18, 6 y 11).
En España existe un calendario vacunal en el que se encuentra incluida la vacuna para el VPH, pero aun siendo así e incluso alcanzando un nivel de cobertura razonable, hay muchas razones para no interrumpir los programas de cribado: las mujeres que no están en la edad diana de la vacuna no se benefician de la misma, la vacuna no protege frente a tipos de VPH que no están incluidos en ella y los tipos 16 y 18 únicamente aparecen en aproximadamente el 70% de los cánceres de cérvix. Además, no se conoce la protección a largo plazo de la vacuna. Sin embargo, con la introducción del programa de vacunación será necesario revaluar las estrategias de cribado en cuanto a la edad de inicio, la prueba de cribado y su periodicidad (29,30).