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Revista Matronas

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ABRIL 2022 N° 1 Volumen 10

Perfiles hormonales esteroideos a partir de la semana 12 de gestación y el desarrollo de un modelo matemático para la predicción de la semana de parto

Sección: Originales

Cómo citar este artículo

Alonso Marín S, Cáceres Ramos S, Vélez Serrano D, Sanz San Miguel L, Silván Granado G, Illera del Portal MJ, Illera del Portal JC. Perfiles hormonales esteroideos a partir de la semana 12 de gestación y el desarrollo de un modelo matemático para la predicción de la semana de parto. Matronas Hoy 2022; 10(1):6-13.

Autores

1 Silvia Alonso Marín, 2 Sara Cáceres Ramos, 3 Daniel Vélez Serrano, 4 Luis Sanz San Miguel, 5 Gema Silván Granado, 5 María José Illera del Portal, 5 Juan Carlos Illera del Portal

1 Matrona. Doctora. Atención Primaria OSI Uribe. Osakidetza. Vizcaya.
2 Profesor ayudante doctor. Departamento de fisiología. Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense de Madrid.
3 Profesor ayudante doctor. Departamento de estadística e investigación operativa. Universidad Complutense de Madrid.
4 Profesor asociado. Departamento de estadística e investigación operativa. Universidad Complutense de Madrid.
5 Catedrática/o del departamento de fisiología. Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense de Madrid.

Contacto:

Email: silvalon@ucm.es

Resumen

Introducción: la correcta interacción de las hormonas sexuales y los glucocorticoides durante la gestación resulta determinante para el adecuado desarrollo fetal, el inicio de los mecanismos del parto, así como la preparación para la vida extrauterina. Muchos estudios se han centrado en los mecanismos hormonales del parto; sin embargo, la predicción de la fecha de parto sigue siendo un reto por resolver.

Objetivos: el establecimiento de patrones hormonales mediante la medición de sulfato de estrona, estriol, progesterona y cortisol durante el segundo y tercer trimestre de gestación, con el fin de desarrollar un modelo matemático para la predicción del inicio de parto a partir de la semana 37 de gestación.

Metodología: se analizaron los niveles de sulfato de estrona, estriol, progesterona y cortisol en muestras de saliva de 106 mujeres, recogidas desde la semana 12 de gestación hasta la semana de parto mediante la técnica de enzimo-inumno análisis (EIA). Sobre los niveles hormonales obtenidos se aplicó un modelo predictivo tipo random forest que permite predecir la semana de parto.

Resultados: durante el segundo trimestre destacan las elevaciones de las hormonas estudiadas en las semanas 16,18 y 23. En cuanto al tercer trimestre, todas las hormonas se incrementaron. Estos análisis permitieron desarrollar un modelo predictivo tipo random forest que, aplicado a los resultados obtenidos desde la semana 34, permite predecir si la mujer va a dar a luz en la semana siguiente a la última muestra de saliva a partir de la semana 37, con una exactitud del 79,83%.

Conclusiones: las elevaciones hormonales del segundo trimestre parecen estar relacionadas con hitos importantes del desarrollo fetal. Los análisis hormonales en el tercer trimestre permiten determinar una fecha de parto aproximada mediante el modelo matemático desarrollado.

Palabras clave:

hormonas esteroides ; predicción de parto ; modelo matemático ; gestación

Title:

Steroid hormone profiles as of week 12 of pregnancy, and the development of a mathematical model to predict the week of delivery

Abstract:

Introduction: the correct interaction between sex hormones and glucocorticoids during pregnancy is determining for an adequate foetal development, the initiation of labor mechanisms, as well as preparation for extrauterine life. Many studies have focused on the hormonal mechanisms of labor; however, the prediction of the delivery date remains an unsolved challenge.

Objective: determining hormone patterns through measurement of estrone sulphate, estriol, progesterone and cortisol during the second and third trimesters of pregnancy, in order to develop a mathematical model for the prediction of the start of labor as of Week 37 of pregnancy.

Methodology: the levels of estrone sulphate, estriol, progesterone and cortisol were analysed in saliva samples from 106 women collected from Week 12 of pregnancy until the week of delivery through the enzyme immunoassay (EIA) technique. A predictive random forest-type model was applied on the hormone levels obtained, which allows to predict the week of delivery.

Results: during the second trimester, the elevation of the hormones studied stood out during the weeks 16,18 and 23. Regarding the third trimester, all hormones increased. These analyses allowed to develop a random forest-type predictive model which, applied to the results obtained from Week 34, allowed to predict whether the woman would give birth on the week following the last saliva sample as of Week 37, with a 79.83% accuracy.

Conclusions: the hormone elevations of the second trimester seem to be associated with important milestones in foetal development. Hormone analyses in the third trimester allow to determine an approximate date of delivery through the mathematical model developed.

Keywords:

steroid hormones; labor prediction; mathematical model; pregnancy

Introducción

Uno de los principales retos de la obstetricia actualmente es conocer en profundidad los procesos fisiológicos relacionados con el desarrollo fetal, así como los mecanismos implicados en el inicio del parto. Estos últimos dependen principalmente de la interacción de factores hormonales, donde el sistema endocrino materno-fetal tiene un papel crucial para la evolución de la gestación, así como en la preparación del feto para la vida extrauterina1.

La placenta, así como las glándulas adrenales fetales, son los órganos encargados de la síntesis de grandes cantidades de hormonas sexuales y glucocorticoides durante la gestacion2. La placenta, a su vez, modula la regulación de distintos factores mediante mecanismos de retroalimentación y la interacción de todos estos componentes promoviendo diferentes respuestas celulares y fisiológicas para el correcto desarrollo fetal1.

La mayoría de los estrógenos (como el estriol (E3)), y los progestágenos (como la progesterona (P4)) son sintetizados en la placenta a partir de precursores producidos en las glándulas adrenales fetales2. Los estrógenos, a su vez, son sulfatados o inactivados en el hígado fetal para proteger al feto del exceso de estrógenos3.

La P4 y los estrógenos aumentan de forma progresiva a lo largo de la gestación, siendo P4 la encargada del mantenimiento de la gestación1,4. Por otro lado, estrógenos como el E3 destaca por ser dominante durante la gestación y servir como indicador de la unidad feto-placentaria, ya que su producción depende de la capacidad de síntesis del feto y la placenta conjuntamente5. Otro estrógeno que cobra importancia en la gestación es el sulfato de estrona (SO4E1), que sirve como reserva para la formación periférica de formas estrogénicas bioactivas6.

Al final de la gestación, los estrógenos promueven el crecimiento uterino, incrementan la expresión de receptores de oxitocina en el endometrio, así como la síntesis de prostaglandinas y producción hepática de proteínas, resultando estos esenciales para el parto7.

También es importante resaltar las funciones del cortisol (C) durante la gestación. Este glucocorticoide está implicado en el mantenimiento de la homeostasis, la respuesta al estrés, así como estimular la síntesis de surfactante imprescindible para la maduración pulmonar6. El C también está directamente relacionado con la síntesis placentaria de estrógenos imprescindibles durante la gestación8.

A pesar de los avances actuales, los procesos hormonales relacionados con el inicio del parto siguen siendo complejos y desconocidos. La adecuada interacción biomolecular, inmunológica y endocrina entre madre, placenta y feto resulta imprescindible para el mantenimiento de la gestación y los procesos del parto9.

Objetivos

El objetivo del presente estudio fue analizar los niveles de P4, C, E3 y SO4E1 en muestras de saliva desde la semana 12 de gestación hasta la semana de parto, con el fin de establecer los valores de normalidad que sirvan como indicador de bienestar fetal. Por otro lado, los análisis hormonales en el segundo y tercer trimestre permiten desarrollar un modelo matemático de predicción de la probabilidad de parto.

Método

El estudio se realizó en colaboración con la consulta de obstetricia del Hospital Nuevo Belén, parte del grupo hospitalario Hospitales Madrid. Se reclutaron 159 mujeres embarazadas sanas desde la semana 12 de gestación, con un porcentaje de abandono del 33%, resultando en un total de 106 mujeres. Los criterios de exclusión fueron: enfermedad renal, enfermedad tiroidea, cáncer, enfermedad autoinmune, diabetes pregestacional, sobrepeso, obesidad, fecundación in vitro con tratamiento de heparina, y actual tratamiento con esteroides. Se pidió a las participantes la recogida de una muestra de saliva semanal desde la semana 12 de gestación hasta la semana de parto. La muestra fue recogida mediante un dispositivo Salivette® entre las 9:00 h y las 11:00 h de la mañana.

Las mujeres firmaron un consentimiento informado a la recogida semanal de saliva como parte del estudio FISMACOR aprobado por el Comité Ético de investigaciones clínicas HM Hospitales, con el código CEIm HM hospitales: 16.06.0960-GHM, de acuerdo con la Asociación Médica Mundial (WMA) y la Declaración de Helsinki.

El análisis hormonal se llevó a cabo mediante técnicas de enzimo-inmuno análisis (EIA) de competición para la determinación de C, P4 y SO4E1. Para la determinación de E3 se utilizó una técnica de EIA de amplificación.

Las técnicas y los anticuerpos empleados se han desarrollado y validado en el laboratorio de Endocrinología de la Sección Departamental de Fisiología, de la Facultad de Veterinaria de la Universidad Complutense de Madrid (UCM).

Para el análisis estadístico se contó con la ayuda de la unidad de apoyo a la investigación del centro de cálculo de la UCM. Se utilizó el programa estadístico SAS 9.4 con los que se efectuó un análisis estadístico descriptivo.

También se hicieron la prueba de suma de Rangos de Wilcoxon y análisis de la varianza (ANOVA) para comparar la evolución de las concentraciones de las cuatro hormonas analizadas durante las semanas de estudio. Además, se calculó el coeficiente de correlación de Pearson para estimar las correlaciones entre las distintas hormonas estudiadas.

El desarrollo del modelo matemático de predicción ha sido basado en un conjunto de algoritmos y procedimientos matemáticos que describen, las relaciones entre los distintos valores hormonales por semana y la fecha de parto. Para ello, se contó con la colaboración del Departamento de Estadística e Investigación operativa de la Facultad de Ciencias Matemáticas de la UCM.

Resultados y discusión

Es fundamental comprender las interacciones de los factores hormonales que se manifiestan durante el segundo y tercer trimestre de gestación. Algunos autores han sugerido la necesidad de realizar estudios longitudinales para explicar los acontecimientos hormonales de la fisiología materna y su implicación en los procesos del parto10.

Por ello, este estudio se centra en determinar los niveles de concentraciones hormonales de P4, E3, SO4E1 y C en el segundo y tercer trimestre de gestación.

Durante el segundo trimestre de gestación, los resultados revelan unas elevaciones significativas en las concentraciones de C en las semanas 16, 18 y 23, manteniéndose los niveles constantes hasta la semana 36. A partir de la semana 37, en el tercer trimestre de gestación, las concentraciones se elevan exponencialmente hasta obtener el valor máximo en la semana de parto (Gráfico 1).

Definir el momento exacto durante la gestación en el que la corteza suprarrenal fetal comienza a funcionar, así como su mecanismo, es complejo11. El eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) es parte esencial del sistema neuroendocrino contribuyendo a la regulación de la homeostasis y la respuesta al estrés, así como la modulación de funciones cardiovasculares, reproductivas y metabólicas12. Howland et al.13 sugirieron que el eje HHA fetal funciona de forma autónoma alrededor de la mitad de la gestación, alcanzando el desarrollo completo a los 2 años de edad. No obstante, algunos autores han afirmado que su funcionamiento empieza a partir de la octava semana de gestación14.

Según los presentes resultados, el aumento de C encontrado durante la semana 18 de gestación puede correlacionarse con la función autónoma de la glándula suprarrenal. Sin embargo, otros autores afirman que la síntesis de C de novo comienza en la zona definitiva de la glándula suprarrenal en la semana 23 de gestación15.

Los niveles de C también se han asociado con el peso al nacer16 o incluso con el peso de los niños (de 2 a 16 años)17. Algunos autores determinan que los niveles más altos de C durante el embarazo pueden ser un factor de riesgo para el bajo peso al nacer16, otros autores sugirieron que los niveles más altos de C están asociados con el sobrepeso de los niños17.

Los movimientos fetales se consideran un signo de madurez del sistema neurológico y del bienestar del feto18. La percepción de la madre de estos movimientos comienza entre las semanas 16 y 20 del embarazo19. Ya en la semana 24, el feto es capaz de integrar los estímulos exteroceptivos e interoceptivos, como sentimientos, recuerdos y emociones20,21, pudiendo, en esta etapa, integrar información sensorial externa y desarrollar una respuesta fisiológica y conductual21. En la semana 16, el feto también puede moverse de manera coordinada. Estos movimientos pueden ser percibidos por la madre y detectados por técnicas de ultrasonido21. El aumento en la intensidad de estos movimientos se ha asociado con niveles más altos de C22, lo cual puede estar relacionado con el aumento en los niveles de C encontrados en los resultados de este estudio en la semana 16.

Además, durante estas semanas comienza el desarrollo de la capacidad sensoriomotora del feto. Alrededor de la semana 16, el feto desarrolla una actividad motora espontánea durante el sueño activo23 y las reacciones nociceptivas pueden registrarse a partir de la semana 2024. Alrededor de las 22-23 semanas de gestación, el feto desarrolla la capacidad de detectar y memorizar las consecuencias de la actividad espontánea como movimientos del brazo hacia la boca y los párpados23.

El incremento de C conduce a una mayor secreción de estrógenos y P425. Por ello, en relación con los valores de E3 se observa que, al igual que con el C, existe un incremento significativo en las semanas 16, 18 y 23. Además, durante el tercer trimestre los niveles de E3 aumentan a medida que trascurre la gestación alcanzando niveles máximos en la semana de parto (Grafico 1B,1C).

Los resultados de esta investigación concuerdan con los de otros autores que explican que el aumento de E3 al final de la gestación incrementa la expresión de la enzima 11BHSD encargada de metabolizar el C materno en cortisona inactiva. Esta cortisona estimula el eje HHA fetal aumentando al producción de C y DHEA-S , que a su vez incrementara el E3, necesaria para el inicio de los mecanismos del parto26. Además, estimula la expresión de receptores de oxitocina26.

Con respecto a los niveles de SO4E1, se aprecia un patrón parecido al E3, destacando ser la primera hormona que comienza a elevarse de forma significativa alrededor de la semana 35 (Gráfico 1D) hasta alcanzar la máxima concentración en la semana de parto.

Este incremento parece indicar que los niveles de esta hormona son de gran importancia para el mantenimiento del embarazo y el inicio de los procesos del parto. Además, algunos autores han propuesto que la sulfatación de estrógenos está relacionada con la prolongación del embarazo, ya que parece evitar la actividad estrogénica de E127,28.

Por otro lado, se observa que durante el segundo trimestre de gestación, los niveles de P4 se incrementan de forma gradual, destacando cuatro elevaciones estadísticamente significativas en las semanas 16, 18 y 23, mientras que en el tercer trimestre de gestación se observa cómo las concentraciones de P4 siguen aumentando a medida que trascurren las semanas hasta alcanzar la máxima concentración en la semana de parto (Gráfico 1A).

A lo largo de la gestación, la P4 inhibe la hormona liberadora de corticotropina (CRH) placentaria, produciendo un bloqueo sobre los receptores de oxitocina y la acción de la prostaglandinas (PG)29.

Al final de la gestación, debido al aumento de la tensión uterina, se produce una alteración en la acción de sus receptores dando lugar a un desbloqueo progesterónico sobre la actividad uterina: desbloqueando los receptores de oxitocina e incrementando la síntesis de PG, activando así los mecanismos de contractilidad del parto y maduración cervical30-32.

Al igual que lo descrito por otros autores se produce un incremento del ratio estrógenos/P4 al final de la gestación, que conduce a un aumento en la síntesis de PG relacionado con el inicio del parto33 (Figura 1).

Otra de las aportaciones de este estudio es la incorporación del análisis de estas hormonas en muestras de saliva, un método no invasivo para medir el buen funcionamiento del desarrollo de la unidad fetal. La técnica utilizada en esta investigación, desarrollada por Illera et al., 201440, resultó ser muy sensible y precisa. Por ello, el análisis de estas hormonas en muestras de saliva resulta un útil método diagnóstico no invasivo donde la recolección de la muestra no causa estrés y no requiere capacitación del personal de salud.

Modelización matemática para la predicción del inicio del parto

Aparte del análisis estadístico se ha desarrollado un novedoso modelo matemático con el que se puede predecir el inicio del parto, a partir de la semana 37, en la semana siguiente a la última muestra de saliva con la medición hormonal de muestras de saliva desde la semana 34.

Procesos de la construcción el modelo

Primero se procedió a la agrupación de los datos donde se recogió el porcentaje de mujeres que parieron por semanas (Tabla 1). A partir de estos datos se definió una variable binaria para cada M (mujer), S (semana) que identifica si la mujer da a luz (1) o no (0) en la semana S (semana) siendo esta variable que se pretende predecir. La tabla resultante dispone de un total de 292 datos distribuidos en 202 casos con objetivo 0 y 90 con objetivo 1 (Tabla 2).

Por otro lado se definieron las variables explicativas (inputs) que fueron utilizadas para realizar la predicción, siendo W la semana en la que se evalúa el objetivo:

  • VARIABLE_WEEK_1: mide el valor del indicador en la semana anterior a W.
  • VARIABLE_ FORTNIGHT _1: es la media de los dos valores del indicador registrados en las dos semanas anteriores a W.
  • VARIABLE_MONTH_1: mide las medias de los valores del indicador el mes anterior a W.
  • VARIABLE_VAR_WEEK: refleja la variación porcentual del indicador las dos semanas anteriores a W.
  • VARIABLE_VAR_ FORTNIGHT: presenta la variación porcentual del indicador entre las dos quincenas anteriores a W.

Finalmente se contemplaron dos variables explicativas EDAD Y PRIMIPARA (variable binaria que identifica si es la primera vez que la mujer pare o no), resultando un total de 22 variables explicativas.

Para buscar la capacidad de generalización del modelo se separó en dos muestras el conjunto de datos:

  • La muestra de aprendizaje que sirvió para construir el modelo analítico.
  • La muestra de test que sirvió para comprobar que el modelo tenía capacidad predictiva.

El porcentaje de registros reservados para cada conjunto fue de 2/3 y 1/3 respectivamente, teniendo en cuenta que las pacientes registradas en una y otra tabla fueron excluyentes. De las 106 mujeres disponibles, 71 fueron asignadas a la tabla aprendizaje y 35 a la tabla de test.

Se ajustó un modelo de tipo random forest, pues a pesar de ser más complejo de interpretar, se trata de un modelo más competitivo desde el punto de vista predictivo41.

El modelo se implementó utilizando la herramienta Enterprise Miner del software SAS, que invoca internamente el procedimiento HPFOREST para ajustar el modelo.

Las métricas contempladas para evaluar la calidad del mismo fueron:

  • Tasa de aciertos: definida como el cociente entre el número de casos (partos y no partos) en los que el modelo acierta entre el número de casos totales.
  • Precisión en no partos: que refleja el porcentaje de veces que el modelo predice que no habrá partos y acierta.
  • Precisión en partos: que refleja el porcentaje de veces que el modelo predice que habrá partos y acierta.

El resultado que proporcionaron dichas métricas sobre la tabla de test fueron respectivamente 79,38%, 70,83% y 82,19%.

El conocimiento de la semana del parto espontáneo con una semana de anticipación tiene múltiples beneficios tanto para la mujer embarazada como para el personal sanitario, y puede ser de gran utilidad para reducir el número de inducciones al parto por gestación prolongada. El desarrollo de un modelo matemático con un valor predictivo positivo de 70,83%, así como un valor predictivo negativo de 82,19%, es capaz de relacionar las variaciones de las hormonas estudiadas de tan solo cuatro muestras de saliva recolectadas de la semana 34 y predecir el inicio del parto. Por lo tanto, este modelo es un novedoso y gran avance en el campo de la obstetricia.

La aplicación del modelo estadístico desarrollado en mujeres gestantes de bajo riesgo, de forma rutinaria a partir de la semana 34, puede contribuir a mejorar la asignación de recursos sanitarios en función del número de partos esperados. Es conocido que la adecuada asignación de matronas en función a la carga asistencial esperada (número de partos) se asocia con una disminución de la tasa de cesáreas42.

Además, su uso de forma rutinaria ayudaría a reducir las inducciones al parto por gestación prolongada, así como sus complicaciones asociadas, ya que se podría predecir si el parto comenzará a la semana siguiente a la aplicación del modelo estadístico.

Por ejemplo, si se conoce que una mujer en la semana 40 o 41 va a dar a luz se evitarían muchas intervenciones innecesarias reduciendo riesgos secundarios como la hemorragia postparto, rotura uterina43, partos instrumentales, cesáreas y uso de anestesia epidural44,45, entre otros.

Para futuras investigaciones, entre otros aspectos, la inclusión de criterios como el índice de masa corporal pregestacional, partos prematuro previo o antecedentes de medicación con progesterona, podrían mejorar los resultados de futuros estudios basados en modelización matemática46.

Conclusión

Durante el segundo trimestre existen elevaciones de cortisol, estriol, sulfato de estrona y progesterona, en las semanas 16, 18 y 23 de gestación, y su determinación en saliva pueden ayudar a la valoración del buen desarrollo fetal. Estas mediciones pueden servir como apoyo a las pruebas del seguimiento del embarazo realizadas hasta ahora.

Además, durante el tercer trimestre existe un aumento gradual y al final exponencial de cortisol, estriol, sulfato de estrona y progesterona, este aumento va a preparar al feto y a la madre para el inicio del parto. El aumento del sulfato de estrona en la semana 35 a va a determinar las subidas de las demás hormonas estudiadas, por lo que es muy importante la medición de esta hormona durante el tercer trimestre de la gestación, para tener un mejor conocimiento del inicio de los procesos del parto.

Por último, el desarrollo de un modelo matemático predictivo de la fecha de parto, en mujeres gestantes de bajo riesgo basado en los niveles de P4, SO4E1, E3 y C salivares desde la semana 34, es un método novedoso que puede mejorar la gestión de recursos en unidades de maternidad en función de los partos esperados, así como la reducción del número de inducciones al parto por gestación prolongada.

Por lo tanto, la inclusión del análisis hormonal y los modelos matemáticos en el seguimiento de la gestación puede contribuir a la mejora de la supervivencia fetal, así como en la predicción de la fecha de parto.

Fortalezas y debilidades

Las fortalezas de este estudio incluyeron la comparación de las cuatro hormonas simultáneamente durante el mismo periodo gestacional y su análisis en saliva. Sin embargo, se han observado varias limitaciones. En primer lugar, fue el reclutamiento de participantes, así como la significativa tasa de abandono. En segundo lugar, otra limitación encontrada fue la falta de continuidad en la recolección semanal de muestras por parte de los participantes debido al olvido.

Agradecimientos

A todas las mujeres que desinteresadamente colaboraron para que este trabajo pudiera desarrollarse, y a Guillermo de Agustín Calpena, diseñador gráfico que nos ha ayudado con entusiasmo y acierto a dar visualidad gráfica a nuestra investigación.

Financiación

Ninguna.

Conflicto de interés

Ninguno.

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