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Revista Matronas

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ABRIL 2014 N° 1 Volumen 2

Obesidad, nutrición perinatal y epigenética

Sección: Aula

Cómo citar este artículo

Cordero P. Obesidad, nutrición perinatal y epigenética. Matronas hoy 2014; 2(1):41-9.

Autores

Paul Cordero

Doctor en Farmacia. Departamento de Ciencias de la Alimentación y Fisiología. Facultad de Farmacia. Universidad de Navarra (Pamplona)

Contacto:

Email: pcordero@alumni.unav.es

Resumen

La obesidad ha sido definida como la pandemia del siglo XXI. Su creciente prevalencia y la de sus enfermedades asociadas han propiciado su abordaje como prioritario por parte del Sistema Sanitario. Además, un estado fisiológico de obesidad durante el embarazo está asociado a multitud de problemas de la gestación, tanto para la madre como para el adecuado desarrollo de la descendencia. En este sentido, estudios epidemiológicos han descrito que las alteraciones del estado nutritivo materno afectan a las características del neonato, así como a su riesgo de padecer enfermedades metabólicas durante su vida adulta. Los mecanismos implicados en estos procesos pueden ser explicados por medio de la epigenética, herramienta clave para la regulación de la expresión génica. Debido a la dificultad metodológica e implicaciones éticas de realizar intervenciones perinatales en mujeres, los modelos de experimentación animal se presentan como la principal herramienta para la comprensión de los mecanismos implicados. Su principal objetivo es la búsqueda de biomarcadores asociados a la dieta materna como herramientas de diagnóstico de riesgo y prevención de enfermedades de la descendencia en la vida adulta. 

Como conclusión, no solo somos lo que comemos, sino que también somos lo que comieron nuestras madres cuyo efecto, a nivel molecular, es transmitido a la siguiente generación. La obtención de un peso adecuado en el momento de la gestación, así como una dieta y hábitos de vida saludables durante el embarazo y la lactancia, favorecerán el óptimo desarrollo de la descendencia y un descenso de su riesgo de padecer obesidad y enfermedades metabólicas asociadas.

Palabras clave:

embarazo ; malnutrición ; programación materna ; metilación del ADN ; obesidad infantil

Title:

Obesity, perinatal nutrition and epigenetics

Abstract:

Obesity has been defined as the twenty-first century pandemic. Its increasing prevalence and associated disorders have prompted approaching obesity as a priority by Healthcare System. Furthermore, physiologic state in obesity during pregnancy is associated to a number of pregnancy problems both for the mother and for offspring appropriate development. Epidemiological studies have also reported that maternal nutritional state changes have an impact on newborn characteristics and on the risk for metabolic diseases in adulthood. Mechanisms involved in such processes can be explained by epigenetics, a key tool in gene expression regulation. Due to methodological difficulties and ethical implications when performing perinatal procedures, experimental animal models are the main tools to reach an understanding of mechanisms involved in it. Its main objective is to search for biomarkers associated to maternal diet as a diagnostic tool for risk recognition and adult diseases in offspring. In conclusion, not only are we what we eat, we are also what our mothers ate, through an effect that is passed to next generation. Reaching an appropriate weight for gestational age, and having a healthy diet and lifestyle during pregnancy and lactation help to promote offspring development and to reduce their risk for obesity and associates metabolic diseases.

Keywords:

pregnancy; malnutrition; maternal programming; DNA methylation; child obesity

Introducción

La obesidad se define como una enfermedad crónica que se caracteriza por un aumento de peso acompañado de un incremento de tejido adiposo, originado por un balance energético positivo entre la ingesta calórica y gasto energético mantenido a lo largo del tiempo (1). El criterio internacional más aceptado para medir la obesidad es el Índice de Masa Corporal (IMC), calculado como el peso de una persona en kilogramos entre su altura en metros elevada al cuadrado. Un IMC igual o superior a 25 es característico de sobrepeso y mayor de 30 de obesidad (Tabla 1) (2,3). Aunque internacionalmente resulta el método más sencillo y de amplio uso, la limitación de su empleo reside en no poder cuantificar la cantidad de adiposidad del organismo, no siendo aplicable a deportistas de élite, con elevado peso debido a la masa muscular, a niños en etapas de crecimiento, ancianos o embarazadas (2,3). En este último caso debería evaluarse el IMC previo a la gestación y realizar un plan de alimentación personalizado para una ganancia de peso adecuada durante el embarazo. 

El principal problema de la obesidad radica en las numerosas enfermedades asociadas o comorbilidades que merman la calidad y la esperanza de vida convirtiendo a esta enfermedad en la epidemia del siglo XXI (4). De entre las patologías más importantes asociadas a la obesidad podemos destacar las cardiovasculares, la diabetes mellitus tipo 2, la esteatosis hepática, la depresión, la artrosis, las alteraciones menstruales, ovario poliquístico y algunos tipos de cáncer (1,5). 

Respecto a su prevalencia, la Organización Mundial de la Salud (OMS) (6,7) estimó que 1.400 millones de adultos tenían sobrepeso en 2008 y de ellos, 500 millones padecían obesidad (Figura 1). En España, el Ministerio de Sanidad y Consumo cifró en 2007 una tasa de prevalencia en adultos del 39,2% sobrepeso del 18% de obesidad (8). Por otra parte, la OMS alertó de que 40 millones de niños menores de 5 años tenían sobrepeso en 2010, lo cual resulta alarmante teniendo en cuenta que la obesidad es una enfermedad crónica y que padecer obesidad a los 11 años de edad duplica el riesgo de mortalidad antes de cumplir los 55 años (9).

La pandemia de la obesidad afecta a todos los grupos demográficos, incluyendo a las mujeres en edad fértil en todo el mundo. La tasa de sobrepeso y obesidad en mujeres embarazadas en países desarrollados como Reino Unido es del 33% (10) y en Estados Unidos alcanza un 47% (11), mientras que en países en vías de desarrollo como en la India y en China es de 34 y 16% respectivamente (12,13).

En este sentido, la obesidad en estadios perinatales (preconcepción, embarazo y lactancia) es un determinante clave para el adecuado desarrollo del feto, crecimiento del neo­nato y del riesgo de padecer alteraciones metabólicas de la descendencia (14). Este hecho ha provocado en los últimos años un incremento de la atención y coste sanitario y un punto de especial atención para nutricionistas, matronas y obstetras. Así, la obesidad es un factor importante para determinar un embarazo de riesgo debido a la exposición del feto a un ambiente intrauterino agresivo asociado a complicaciones del embarazo como la diabetes gestacional, la preclampsia, el desarrollo de niños con elevado peso al nacer o la mayor incidencia de defectos congénitos en el neonato (15).

En España, un estudio realizado en Valencia con alrededor de 800 mujeres gestantes describió cómo el peso, el perímetro craneal y la longitud del neonato estaban influenciados por el IMC previo a la concepción y la ganancia de peso, así como por otros factores como el hábito tabáquico, la ingesta de alcohol, el nivel educativo o el estado socioeconómico (16). Asimismo, este estudio asoció una dieta saludable durante el primer trimestre de embarazo con un menor riesgo de bajo crecimiento de la descendencia. Respecto al periodo de lactancia, altamente beneficiosos tanto para la madre como para el bebé, el proyecto CALINA (Crecimiento y Alimentación durante la Lactancia y Primera Infancia en Niños Aragoneses), empleando una cohorte de 1.537 mujeres, describió cómo la tasa de lactancia materna durante los primeros seis meses era menor en las mujeres con obesidad (17). 

Para intentar hacer frente a la creciente incidencia de obesidad durante el embarazo y su repercusión en la descendencia, el paso más importante debe ser la prevención y concienciación de mujeres obesas en edad fértil sobre el efecto positivo de la pérdida de peso en el incremento de posibilidades de concepción, disminución de padecer un embarazo de riesgo y posibles complicaciones futuras de la salud en la siguiente generación (15). Un estudio centrado en la pérdida de peso en mujeres obesas que habían tenido un hijo, observó que tras la pérdida de peso previa al segundo embarazo, el segundo hijo tenía un peso adecuado y menor riesgo de padecer obesidad que el primero (18). 

Además, es recomendable aprovechar la situación de concienciación materna durante el embarazo para realizar un proceso de educación nutricional enfocada a implementar y posteriormente mantener unos hábitos alimentarios saludables y equilibrados. En este sentido, es necesario tener en cuenta que los nutrientes necesarios para el desarrollo intrauterino son suministrados por el medio materno, el cuál debe abastecerse a través de la dieta de todos los sustratos necesarios. Por tanto, la nutrición materna durante el embarazo es de vital importancia.

Teoría de los Orígenes del Desarrollo de la Salud y Enfermedad (DOHaD)

La teoría de los Orígenes del Desarrollo de la Salud y Enfermedad (DOHaD, del inglés Developmental Origins of Health and Disease) postula que muchas de las enfermedades padecidas a lo largo de la vida tienen como base las adaptaciones fisiológicas y metabólicas de la descendencia durante estadios tempranos de la vida; concepción, embarazo y primera infancia. De esta forma, los individuos que durante el embarazo se han preparado para un tipo de ambiente específico, si durante su vida se encuentran expuestos a otro distinto, tendrán mayor riesgo de sufrir enfermedades (Figura 2) (19).

En el invierno holandés de 1944-1955, cerca del final de la Segunda Guerra Mundial, el asedio de las tropas alemanas y las condiciones climáticas adversas fueron los principales factores desencadenantes de una gran hambruna en los Paí­ses Bajos. Más de 18.000 personas murieron a causa del hambre. Sin embargo, las mujeres embarazadas durante aquella época, a pesar de esta situación extrema, dieron a luz a la siguiente generación. Como era de esperar debido a la situación de alimentación crítica, estos niños presentaban bajo peso al nacer. Mucho tiempo después, en los años 90, estudios epidemiológicos demostraron que los niños cuyas madres estaban embarazadas durante la hambruna presentaron mayores tasas de obesidad, así como de prevalencia de diabetes, complicaciones cardiovasculares, y sus comorbilidades asociadas (20-22). Estas investigaciones comenzaron a cimentar la idea de que la nutrición materna desequilibrada, en los periodos perinatales, podría afectar el futuro desarrollo de las enfermedades de la descendencia en su vida adulta.

Similares observaciones epidemiológicas sobre el efecto de la restricción calórica durante el embarazo y la primera etapa de la vida han sido llevadas a cabo en estudios centrados en la Gran Hambruna China de 1959-1961. Durante este periodo, las catástrofes naturales en este país, unidas a la reconversión del sector agrícola, provocaron una de las mayores hambrunas de la historia, en la que según las fuentes podrían haber llegado a morir más de 40 millones de personas. La descendencia de las madres que sufrieron la escasez de alimentos en estadios perinatales presentó un incremento en el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares y anemia (23,24). En España, el hambre durante la Guerra Civil y la inmediata postguerra influyó en el incremento del riesgo de padecer cardiopatías isquémicas en las personas nacidas en los años de mayor escasez alimentaria (25).

Por otra parte, el estudio SWEDES sobre la evolución del peso en Estocolmo determinó que la ganancia de peso del bebé durante los primeros seis meses de vida condicionaba a los sujetos a padecer marcadores de riesgo metabólico a la edad de 17 años, mientras que la ganancia de peso durante la infancia entre los 3 y 6 años no era determinante a la hora de presentar estos marcadores (26). 

Además del estado nutritivo materno, otros factores como los niveles de polución ambiental y el estrés (27) o el hábito tabáquico materno (28) se han determinado como desencadenantes de alteraciones durante el embarazo, pudiendo afectar al peso de la descendencia y, por tanto, a su susceptibilidad de padecer enfermedades en el futuro. 

Los mecanismos biológicos implicados de estos fenómenos solo están parcialmente comprendidos y presentan una posible explicación molecular basada en la epigenética (29).

Epigenética

La epigenética se centra en el estudio de las modificaciones que se producen alrededor del ADN que, sin alterar su secuencia de nucleótidos, puede afectar a la expresión de los genes y ser potencialmente transmitidas a la descendencia. Así, la información recogida en el genoma puede expresarse en los individuos dependiendo de las marcas epigenéticas específicas (30). 

El ejemplo más ilustrativo de esta regulación se encuentra en los estudios en gemelos; individuos genéticamente idénticos pero en la mayor parte de los casos con sutiles diferencias fenotípicas, además de metabólicas o de susceptibilidad a padecer enfermedades. En España, el grupo de Manel Esteller (31) realizó uno de los primeros y más importantes estudios en este área describiendo las diferencias epigenéticas en gemelos a lo largo del tiempo, apreciando cómo las exposiciones e influencias ambientales distintas entre gemelos provocaban mayores diferencias epigenéticas en estos a edades avanzadas. Estos resultados demostraron que marcas epigenéticas no son permanentes a lo largo del tiempo, sino que diversos factores ambientales, entre los que destaca la nutrición (32-34), pueden contribuir a su plasticidad y regulación de la expresión.

Las principales modificaciones epigenéticas son la metilación del ADN y las alteraciones en las cadenas de aminoácidos de las histonas y las mediadas por microARNs (Figura 3) (35-38). El mecanismo epigenético más estudiado es la metilación del ADN, basado en la adición de un grupo metilo en la cadena de ADN en el nucleótido citosina que está seguido de una guanina (sitio CpG), reacción mediada por las enzimas ADN metiltransferasas (36). Estos dímeros abundan en regiones en las que se inicia la lectura de los genes y un aumento en su metilación está con frecuencia asociado a una represión en la expresión del gen al impedir la unión de las moléculas implicadas en el comienzo de su lectura. Por otra parte, las histonas son las proteínas sobre las que se pliega la cadena de ADN. Estas proteínas tienen unas secuencias de aminoácidos que pueden sufrir reacciones que favorecen la compactación del ADN y con ello la facilitar o dificultar su lectura (37). Finalmente, los microRNAs son moléculas cortas de ARN con capacidad de regular la expresión de los genes (35).

La susceptibilidad del epigenoma a sufrir alteraciones varía según la etapa de la vida. Aunque pueden ocurrir durante toda ella, existen periodos en los que la predisposición a sufrirlas se ve incrementada (29). Este es el caso del embarazo, durante el cual se produce un borrado de marcas epigenéticas para una posterior reestructuración del código de metilación del ADN. Durante esta etapa, la rápida y continua división celular favorece que el ADN se encuentre más expuesto a posibles cambios y a interactuar con agentes presentes en el ambiente; distintas hormonas, nutrientes y, en general, todas aquellas moléculas presentes en el ambiente intrauterino. Además del embarazo, otros estadios de la vida en los que el epigenoma se encuentra más susceptible a las alteraciones del ambiente son la lactancia y la adolescencia (14).

El estudio de estos mecanismos en mujeres embarazadas resulta muy complicado. Por una parte, desde un punto de vista ético, cualquier profesional de la salud debería rechazar intervenciones durante el embarazo cuyo beneficio no resulte claramente conocido y seguro (suplementación con ácido fólico, hierro, calcio… según necesidades particulares de la gestante). Por otra parte, los resultados en la descendencia tendrían que ser evaluados muy a largo plazo e incluso centrarse en la transmisión de posibles alteraciones epigenéticas a las siguientes generaciones. Finalmente, no resulta factible controlar todos los factores ambientales que podrían afectar tanto a la madre durante el embarazo como a la descendencia a lo largo de su vida. Debido a estos tres factores, el acercamiento más recomendado para el estudio de estos mecanismos es el empleo de modelos experimentales animales de nutrición perinatal.

Modelos animales de nutrición perinatal

Debido a la facilidad de su manipulación y control, a la corta duración de su ciclo biológico y a la similitud genética, fisiológica y metabólica con los seres humanos, los modelos experimentales de rata y ratón han sido los principales para el estudio de los mecanismos epigenéticos implicados en los efectos sobre la descendencia según la nutrición perinatal materna (Figura 4) (39).

Uno de los ejemplos más didácticos del efecto de la nutrición materna durante el embarazo en el perfil epigenético de la descendencia, se realizó en un modelo genéticamente alterado de ratones Agouti. Estos animales se caracterizan por tener información genética que les induce, al mismo tiempo, a tener un pelaje de color agutí (amarillo) y a padecer obesidad. El grupo de Robert Waterland alimentó a hembras embarazadas de estos animales con un suplemento de sustancias capaces de interactuar con el ADN y alterar sus marcas epigenéticas. Dos generaciones de ratones Agouti después, la descendencia remitía su obesidad y cambiaba su color de pelaje. La suplementación materna durante el embarazo con un cóctel de metionina, colina, ácido fólico y vitamina B12 había alterado a nivel molecular la metilación del ADN de los animales y, con ello, la expresión de su información genética y sus características fenotípicas (40,41). Posteriormente, este mismo cóctel de suplementación también ha sido empleado para estudiar su efecto en ratas durante la lactancia junto con una dieta rica en grasas y azúcares simples. Este estudio ha descrito la potencial protección de este suplemento en la descendencia sobre el incremento de los niveles plasmáticos de homocisteína (marcador temprano de riesgo cardiovascular) asociados a la ingesta materna de la dieta obesogénica, así como alteraciones en la descendencia de los niveles hepáticos de metilación total del ADN y de expresión de las ADN metiltransferasas debidos tanto a la dieta obesogénica como a la suplementación (42). Por otra parte, el empleo de este tipo de dietas hipercalóricas junto con un modelo de estrés materno durante el embarazo, ha demostrado su influencia sobre los parámetros de crecimiento de la descendencia asociados a obesidad, así como alteraciones en la expresión génica y en la metilación del ADN a nivel hepático e hipotalámico (43,44). Modelos experimentales basados, por el contrario, en la reducción de energía ingerida por las madres (simulación de los estudios epidemiológicos de las hambrunas), describieron cómo el menor peso de la descendencia podría estar asociado a las alteraciones epigenéticas en las histonas relacionadas con genes implicados en el metabolismo de la hormona de crecimiento (45).

Otro tipo de modelos experimentales empleados se basan en la disminución del aporte proteico durante el embarazo. Esta alteración en el patrón nutricional se ha asociado con la regulación epigenética del gen de la Leptina, hormona sintetizada por el tejido adiposo y una de las principales implicadas en la regulación del peso corporal (46). Otros estudios de dietas hipoproteicas maternas centrados en las reacciones epigenéticas de las histonas también han descrito alteraciones en genes relacionados con el metabolismo de la glucosa en tejido muscular (47).

Como ya hemos comentado, una de las ventajas de estos modelos de experimentación radica en la posibilidad de estudiar el efecto a lo largo de las siguientes generaciones. Así, Burdge et al. (48) estudiaron los efectos de un incremento de la ingesta calórica en ratas a lo largo de cuatro generaciones describiendo su influencia sobre el peso, el metabolismo de la glucosa y las diferencias de metilación y expresión de genes hepáticos relevantes en obesidad. Otros experimentos centrados en la suplementación dietética con micronutrientes durante el embarazo han llegado a estudiar la influencia y la heredabilidad de las alteraciones en el patrón de metilación hepático de hasta seis generaciones de ratones (49).

A pesar de ser la principal herramienta práctica para el estudio de los mecanismos implicados en la teoría de los Orígenes del Desarrollo de la Salud y Enfermedad, el principal escollo de estos modelos experimentales es la posibilidad de traslación a seres humanos, ya que dar el salto entre especies durante un periodo tan delicado de la vida requiere de unos estándares de seguridad tanto para la madre como para la descendencia difícilmente alcanzables.

Perspectivas

Estudios sobre mecanismos epigenéticos en seres humanos se encuentran actualmente en curso y están enfocados hacia la descripción del patrón de dieta materna perinatal o las características fisiopatológicas de la madre y su efecto sobre las alteraciones epigenéticas de la descendencia y sus características. Así, el patrón de metilación de células extraí­das de cordón umbilical se ha asociado a un retraso del crecimiento del neonato en el momento del parto (50). También se ha descrito cómo una dieta desequilibrada durante el embarazo da lugar a un incremento riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares en individuos adultos de 40 años presentando cambios en el patrón epigenético en genes directamente relacionados con adiposidad y presión arterial (51). Otro estudio se centró en mujeres obesas que tuvieron un hijo antes y otro después de someterse a cirugía bariátrica y normalización su peso. El segundo hijo, asociado a menor peso materno, tenía un peso menor al nacer, así como menor riesgo cardiovascular en su vida adulta. Cuando se compararon sus perfiles epigenéticos, se encontraron diferencias en la metilación de genes relacionados con el metabolismo de la glucosa, la inflamación y el epitelio vascular (52). 

Además de estos estudios, con gran carga observacional, comienzan a realizarse experimentos de intervención nutricional durante el embarazo en humanos. Uno de los pioneros se centró en una suplementación vitamínica y de algunos micronutrientes (hierro, zinc, cobre, selenio y yodo) previa a la concepción y durante las nueve primeras semanas de embarazo. Se analizó el patrón de metilación de las células sanguíneas de cordón umbilical y de la descendencia a los nueve meses de vida, apreciándose un efecto directo de la suplementación dietética materna. Este estudio fue llevado a cabo en Gambia, país en el que la mortalidad infantil asociada a embarazos durante la época del año de escasez de alimentos es elevada. Este hecho parece estar relacionado con la carencia de vitaminas y micronutrientes según la estación y su efecto sobre la programación epigenética de la descendencia para su defensa contra agresiones externas relacionadas con infecciones y la respuesta del sistema inmune (53,54).

Los datos obtenidos de estos estudios podrían aplicarse para la prevención temprana de enfermedades metabólicas durante la vida adulta. Al igual que actualmente se realizan estudios sobre variantes genéticas asociadas a obesidad para poder aplicar una nutrición preventiva personalizada (55), en el futuro este mismo tipo de estudios, centrados en variaciones epigenéticas podrían ser empleados para intentar prevenir enfermedades cuyo riesgo se encuentra incrementado debido a la configuración de distintas marcas epigenéticas. Además, algunas de las marcas epigenéticas que alteren el riesgo de padecer enfermedades en la vida adulta podrían asociarse a la exposición ambiental intrauterina a distintos factores y potenciar así hábitos de vida más saludables para la descendencia durante el embarazo.

Como conclusión, no solamente somos lo que comemos. También somos lo que comieron nuestras madres. Si bien el control del peso y la dieta deben ser aplicados mediante hábitos saludables durante toda la vida, estos han de ser mejorados si cabe durante el embarazo y la lactancia materna para favorecer el crecimiento de una descendencia sana. Por lo tanto, no solo los factores a los que estamos sometidos directamente pueden tener un efecto en nuestro organismo, sino también el primer entorno, intrauterino, y los primeros estadios de la infancia, pueden programar la respuesta a los estímulos externos en la próxima generación.

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